* 임상명칭 : 중증하지허혈 환자에 대한 동종지방유래 중간엽줄기세포 집합체의 안전성 및 유효성 평가를 위한 단일기관, 공개, 제 1/2a 임상시험
* 대상질환 : 말초동맥 협착 및 폐색 질환에 의한 중증하지허혈 (Rutherford category 4, 5, 6)성 질환
* 임상단계 : 제1/2a상 임상시험
* 승인기관 : 식품의약품안전처 (MFDS)
* 임상국가 : 대한민국
* 시험목적 : Phase 1
중증하지허혈 환자에 대한 근육 내 동종지방유래 중간엽줄기세포 집합체 단회 투여 후 내약성 및 안전성을 평가하기 위함이었다.
Phase 2a
중증하지허혈 환자에 대한 근육 내 동종지방유래 중간엽줄기세포 집합체 단회 투여 후 임상적으로 적절한 투여 용량을 탐색하고, 안전성과 유효성을 평가하기 위함이었다..
* 임상방법 : 용법-용량 및 투여 방법
- 시험군 1(저용량)
(1) 투여 용량: 1x10^7cells/1mL/vial(동종지방유래 중간엽줄기세포 집합체 1,000개)
(2) 투여 방법: 동종지방유래 중간엽줄기세포로 구성된 동종지방유래 중간엽줄기세포 집합체(Cluster of adipose derived mesenchymal stem cells) 1바이알에서 1ml를 취하여 saline을 이용하여 20ml로 희석한 후, 전신 마취 또는 척추 마취를 한 시험대상자의 환부(하지허혈부위) 무릎관절 이하의 경골동맥과 비골동맥의 주행부위를 따라 근육 내 15~20개 부위에 분할하여 투여하였다.
- 시험군 2(고용량)
(1) 투여 용량: 1x10^8cells/1mL/vial(동종지방유래 중간엽줄기세포 집합체 10,000개)
(2) 투여 방법: 상동
투약기간 (Duration of treatment)
- 방문 3에 단회 투여 후 24주 시점까지 추적관찰을 실시하였다
임상시험 방법 (Methodology):
- Phase 1: 공개, 3+3 방식, 단일기관
- Phase 2a: 공개, 순차적 배정, 단일기관
* 임상결과
안전성 결과 (Safety Result):
안전성 평가 결과 임상시험 전 기간에 걸쳐 중대한 이상사례(SAE, Serious Adverse Event) 및 중대한 약물이상반응(SADR, Serious Adverse Drug Reaction)이 단 한 건도 발생하지 않았다.
유효성 결과(Efficacy Result):
허혈성 통증 정도 (VAS)는 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 4주 (시험군 1: P-value=0.0001, 시험군 2 및 Total: P-value<0.0001), 12주 (시험군 1: P-value=0.0005, 시험군 2 및 Total: P-value<0.0001), 24주 시점 (시험군 1: P-value=0.0010, 시험군 2 및 Total: P-value<0.0001)에 모든 시험군에서 유의하게 감소하였으므로 임상시험용의약품이 허혈성 통증 정도 (VAS)를 감소시키는 효과가 있는 것으로 판단되며, 이 효과는 임상시험용의약품 투여 후 24주까지 유지되는 것으로 확인하였다. 각 용량군에 있어 허혈성 통증 지표의 변화는 투여 전 베이스라인 대비 투여 24주 후에 저용량군에서 73% 통증 감소(투여 전 통증 수치 평균 49.1에서 투여 후 24주 시점에 평균 7.7로 감소), 고용량군에서 96% 통증 감소(투여 전 통증 수치 평균 52.9에서 투여 후 24주 시점에 평균 1.5로 감소)를 보였다. 베이스라인 대비 각 방문 시점별 허혈성 통증 정도 (VAS)의 변화량은 시험군 군간 유의한 차이는 없었으므로 허혈성 통증 감소 효과는 용량-반응 상관성이 없는 것으로 사료되었다.
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 4주, 12주, 24주 시점의 무통증 최대 보행거리 (PFWD)는 시험군에서 증가 경향이 있었고, 이 중 12주 시점의 무통증 최대 보행거리 (PFWD)는 전체 시험대상자 분석에서 유의하게 증가 (P-value=0.028)하였다. 이에 무통증 최대 보행거리 (PFWD)는 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 4주, 12주, 24주까지 증가 또는 증가 경향이 유지되는 것으로 확인하였다. 무통증 최대 보행거리 (PFWD) 증가는 하지허혈에 긍정적인 방향으로 변화함을 의미하며, 이는 본 임상시험용의약품의 하지허혈의 개선효과를 시사한다. 베이스라인 대비 각 방문 시점별 무통증 최대 보행거리 (PFWD)의 변화량은 시험군 군간 유의한 차이는 없었으므로 무통증 보행거리 증가 효과는 용량-반응 상관성이 없는 것으로 판단되었다.
본 임상시험에 참여한 시험대상자 20명 중 궤양이 발생한 시험대상자는 1명이었으며, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 4주, 12주, 24주 시점에 궤양 면적이 점차 감소함을 확인하였다. 해당 환자의 궤양 면적 변화는 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점에 62%까지 감소(투여 전 궤양 면적 130mm2에서 투여 후 24주 시점에 49mm2로 감소)하였다.
또한, 베이스라인 시점에 궤양이 관찰되지 않은 시험대상자 19명에서 임상시험 기간 동안 중증하지허혈 부위에 궤양이 새롭게 발생하지 않았으며, 모든 시험대상자에서 임상시험용의약품 투여 후 WBC 검사치가 증가하지 않은 것을 확인하였고, 이는 중증하지허혈이 진행되지 않았음을 시사한다.
그 외, 족지상완지수 (TBI), 발목상완지수 (ABI)는 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 방문 시점에 유의한 변화는 없었다.
결론(Conclusion):
본 임상시험용의약품 투여 후 허혈성 통증 정도 (VAS)를 감소시키는 결과를 통하여 하지허혈의 개선효과를 확인하였으며, 무통증 최대 보행거리 (PFWD) 평가항목도 긍정적인 방향으로 변화함을 확인하였다. 다만, 족지상완지수 (TBI)와 발목상완지수 (ABI)는 유의한 변화를 보이지 않았으나, 이는 줄기세포 치료제의 작용기전 특성에 따른 결과로 사료된다. 기존의 동맥우회술 혹은 방사선 중재 시술은 동맥의 큰 길을 만들거나 넓혀주기 때문에 족지상완지수 (TBI)와 발목상완지수 (ABI)의 변화를 수반하는 반면 이러한 수술적 치료가 불가능한 환자를 대상으로 진행한 본 임상시험에서는 줄기세포 투여에 따른 미세혈관 신생 유도 및 질환 환경의 개선이 주요 작용기전이므로 예상했던 결과라 할 수 있다. 이러한 미세혈관 신생과 질환 환경의 개선은 허혈성 통증의 감소 및 무통증 최대보행거리의 증가와 같은 증상의 개선을 유도하지만, 족지 및 발목 상완지수의 변화는 동반하지 않을 수 있다 (Choi et al. 1985, Gupta et al. 2013).
또한, 유효성 측면에서 본 임상시험용의약품은 허혈성 통증 정도 (VAS) 감소 및 무통증 최대보행거리 증가를 통해 환자의 통증 개선과 삶의 질을 증가시키는 효과를 유도하였다. 향후 동맥폐색으로 인한 하지허혈증 환자에게 치료제로 사용하기에 유효한 치료제가 될 것으로 기대한다.
* 기타투자판단 관련사항
상기 사실발생(확인)일은 당사가 외부 임상시험업무위탁기관 (CRO)로부터 결과보고서 (CSR)를 전달받은 날짜입니다.
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