* 임상명칭 : 건강한 성인을 대상으로 APB-R3의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가 하기 위한, 이중 맹검, 단회 투여, 용량 증량의 제1상 임상 시험 (A PHASE 1, FIRST-IN-HUMAN, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO CONTROLLED STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETICS, AND PHARMACODYNAMICS OF SINGLE ASCENDING DOSE OF APB-R3 IN HEALTHY PARTICIPANTS)
* 대상질환 : 성인 발병 스틸병을 포함한 류마티스 및 자가염증성 질환
* 임상단계 : 제1상 임상시험 (Phase 1)
* 승인기관 : 호주 인체연구윤리위원회(Human Research Ethics Committee, HREC)
* 임상국가 : 호주
* 시험목적 : 건강한 성인을 대상으로 APB-R3 약동학적 특성, 안전성, 내약성 및 면역원성 평가
* 임상방법 : 1) 단일기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조
2) 시험대상자 : 18~60세 건강한 남녀 31명
3) 시험군 설계 : 5개 시험군(용량 수준당 1개의 시험군)으로 구성
- 시험군1: 5명(활성 약물 투여 3명, 위약 투여 2명)
- 시험군2: 5명(활성 약물 투여 3명, 위약 투여 2명)
- 시험군3: 7명(활성 약물 투여 5명, 위약 투여 2명)
- 시험군4: 7명(활성 약물 투여 5명, 위약 투여 2명)
- 시험군5: 7명(활성 약물 투여 5명, 위약 투여 2명)
4) 임상시험용 의약품 투여방법
임상시험용 의약품을 시험군 마다 총 1회 투여함. 시험군1은 0.1mg/kg, 시험군2는 0.3mg/kg, 시험군3은 1mg/kg, 시험군4는 3mg/kg, 시험군5는 10mg/kg 투여
5) 평가방법
극심한 이상 반응, 중대한 이상 반응, 활력징후, 신체검사, 심전도 검사 실시
* 임상결과
안전성 및 내약성 평가
- 사망, 극심(serious)하거나 심각(severe)한 TEAE(treatment-emergent adverse event, 이상반응)는 없었으며, TEAE로 인해 임상시험이 중단된 참가자도 없었고 대부분의 TEAE는 심각도가 경미했으며 임상시험이 끝날 때 해결되었음
- TEAE는 APB-R3를 투여받은 21명의 참가자 중 18명(85.7%)에서, 위약을 투여받은 10명의 참가자 중 7명(70.0%)에서 보고되었음
- 가장 흔한 TEAE는 두통(9명(29%)), 카테터 부위 타박상(5명(16.1%)), 혈관 천자 부위 타박상(4명(12.9%)), 주입 부위 멍(4명(12.9%)), 메스꺼움(3명(9.7%)), 상기도 감염(3명(9.7%))였음
- 21명 중 2명의 참가자에서 항-APB-R3 항체(ADA)가 검출되었음 (9.5%). ADA 양성 반응을 보인 참가자의 약동학 매개변수 결과는 해당 코호트 내의 다른 참가자의 결과와 매우 유사했음. ADA 형성은 APB-R3의 임상 안전성에 영향 없음
약동학 분석
- APB-R3에 대한 PK 노출은 0.1~10mg/kg 범위의 IV 주입을 통해 용량이 투여됨에 따라 증가하였음
- AUC로 측정한 흡수 정도는 용량 비례 관계를 나타냈으나, 최대농도는 용량 비례보다 적게 증가하는 경향을 보였음
- APB-R3의 최고 농도는 투여 용량에 관계없이 IV 주입 시작 후 1~2시간 이내에 발생했으며, 평균 제거 반감기 및 평균 체류 시간(MRT)은 각각 222.28시간~342.28시간 및 318.48시간~402.89시간 범위로 모든 용량에서 일관되었음
약력학 분석
- 위약 대비 CRP(C 반응성 단백질)의 기준선 보정 기하 평균 AUEC0-t(0시간부터 마지막으로 관찰된 농도까지의 농도-시간 곡선하 면적)의 변화 배수는 APB-R3 용량 수준 0.1, 0.3, 1, 3, 10mg/kg에서 각각 1.89배, 3.30배, 0.48배, 0.92배, 0.21배였음
- 위약 대비 ESR(적혈구 침강 속도)의 기준선 보정 기하 평균 AUEC0-t의 변화 배수는 APB-R3 용량 수준 0.1, 0.3, 1, 3, 10mg/kg에서 각각 0.33, 0.70, 1.10, 1.10, 0.93배였음- 위약 대비 페리틴(철을 포함하는 단백질)의 기준선 보정 기하 평균 AUEC0-t의 변화 배수는 APB-R3 용량 수준 0.1, 0.3, 1, 3mg/kg에서 각각 71.86배, 10.20배, 16.10배, 2.40배였음
- APB-R3 최저용량 0.1mg/kg 대비 APB-R3 용량 수준 0.3~10mg/kg에서 IL-18 억제에 대한 순 APB-R3의 효과 기준선 보정 기하 평균 AUEC0-t는 1.30~5.92배였음
결론
- 전반적으로, 0.1mg/kg ~ 10mg/kg 범위의 용량에서 APB-R3은 건강한 성인 집단에서 일반적으로 안전하고 내약성이 좋은 것으로 나타남
- 보고된 사망, 심각하거나 심각한 TEAE는 없었으며, TEAE로 인해 임상시험이 중단된 참가자도 없었음
- 면역원성 평가에서는 임상시험 과정에서 양성 ADA 수준을 보인 참가자 수가 적다는 점을 고려하면 안전성 프로파일에 대한 ADA 형성의 유의미한 영향을 주지 않음
- 약동학 분석에서는 0.1~10mg/kg의 용량으로 APB-R3를 단회 IV 투여한 후 총 노출이 용량 비례적으로 증가하는 것으로 나타났으나, 최대농도는 용량비례보다 적게 증가하는 경향을 보였음
- ABP-R3 용량을 0.1에서 10mg/kg으로 늘리는 것과 위약 대상자의 CRP, ESR 및 페리틴 수준을 비교할 때 염증 바이오마커의 감소 사이에는 주목할만한 상관관계가 관찰되지 않았으며 이는 본 연구가 건강한 대상자에서 수행되었기 때문으로 생각됨. 반면, 0.1~10mg/kg 범위의 ABP-R3 용량에서는 Total IL-18 양이 용량 의존적으로 증가함. 이는 약물 결합 복합체 형성을 통해 유리 IL-18 (Free IL-18)을 중화시키는 APB-R3의 효과와 지속적인 표적 참여를 시사함
* 기타투자판단 관련사항
- 상기 '사실발생(확인)일'은 당사의 CRO를 통해 CSR(Clinical Study Report, 임상시험 결과보고서)를 전달받은 한국시간 기준 일자임
- 본 임상시험 결과는 당사의 보도자료 및 IR 자료 등으로 사용될 예정임
|